定期活中，协同学会处处不要在，其实际上说是总觉刺激到与负面信息的（如危险物品、处罚）或获奖额度的做法协同形成了的记忆法，表中最基本特征的例证说是“一代被蛇咬，三年怕井绳”，等学会模式，就能够决定性让我们的做法选定 。
不过，事实上上，不但出现直接性的连合学业了解，介导学业了解（Mediated learning）非常多地判断企业的现象不起作用。介导学业了解有的是类将不过显然的感相关信息与事先的连合记忆英文耦联在一同的学业了解范式。这有的是种实践经验丰富上的积少成多，根据于发现连合学业了解时条件中的弱激起，是可以对未来发展的生话实践经验丰富和想到给我们提升。
例如，经典的巴甫洛夫条件反射实验中，狗听到铃声与肉形成的就是联合学习，而发生铃声的环境中、其他的感觉刺激，如铃铛的颜色、天气情况等则可能形成介导学习。
日前，老百姓对联内容合练习的生物体学新策略青睐紧密联系，然而 对介导练习的中枢神经新策略知之很少。
2018年8月30日，波尔多大学Guillaume Ferreira研究组利用感觉预条件刺激范式（Sensory precondition test）[1]，系统研究介导学习与海马GABA能神经元大麻素I受体（Type 1 cannabinoid receptors, CB1R）的重要关系，他们的成果发表在《Neuron》杂志上[2]。
大麻素，从印度大麻里提取的一组萜酚类化合物，广泛存在于动物神经和免疫系统里。CB1R则主要存在于基底神经节和边缘系统。此前，上海科技大学解析出人源大麻素受体三维精细结构，并将成果发表在《细胞》(Cell)杂志上[3]，这有利于我们更好的利用大麻素受体的作用机制为人类造福。
大麻素多巴胺受体
Part.1 CB1R是介导学业的有必要的影响因素
通过感觉预条件刺激实验（图1A）,作者观察到野生型小鼠经CS （条件刺激）或mCS （介导性条件刺激）均消耗较低的味道或气味量，这表明野生型小鼠已形成明显的介导性厌恶学习和直接厌恶学习。有趣的是，CB1R敲除小鼠（CB1R-KO）经CS 表现出直接学习能力，但mCS 作用不明显（图1B-E），这表明CB1R是介导学习的必要因素。
图1 CB1R是介导学习的必要因素
Part.2 预状态激发处里一阶段刺激启动CB1R是介导培训的必不可少环境
CB1R-KO鼠长期缺失CB1R，为排除其带来的慢性影响，作者在预条件刺激前使用Rimonabant（CB1R拮抗剂，图2A）阻断CB1R的作用。结果发现，该操作导致介导学习受损，但对直接厌恶学习无影响（图2B-E）。
此外，在测试前使用Rimonabant对气味或味道厌恶没有影响（图2F-G），这表明CB1R激活是此类联想型的记忆形成所必需的。接下来，作者进一步探究CB1R激活在其他感觉刺激（视觉和听觉）以及非条件刺激（食物奖励）是否发挥同样的作用（图2H），结果与上述一致（图2I-J），提示介导学习依赖于CB1R在联想记忆形成过程中的激活，且不局限特定的感觉刺激或非条件刺激。
图2 在预条件刺激阶段激活CB1R是介导学习的必要条件
Part.3 海马CB1R是介导学习的操作过程中的最为关键的客观因素
海马是学习记忆形成的核心脑区，因此作者向CB1R-flox小鼠海马区注射含Cre重组酶和GFP蛋白的AAV病毒载体（图3A），定点敲除海马区神经元的CB1R蛋白，结果发现该小鼠介导性厌恶学习显著受损（图3B-C）。接下来，作者利用病毒载体在CB1R-KO小鼠海马体中重新表达CB1R（图3D）进行恢复实验，结果发现小鼠的介导学习能力恢复（图3E），这进一步验证了海马CB1R与介导性学习的密切关系。
图3 海马CB1R活动是介导学习的关键因素
Part.4 GABA能周围神经元上CB1R与介导学校紧密关于
海马中大部分的CB1R存在于GABA能神经元上，因此，进一步的实验中，作者在前脑GABA能神经元CB1R缺失的突变小鼠（Dlx5/6-CB1R-KO小鼠）进行测试，并发现了与上述结果一致的现象（图4A-D）。此外，小鼠前脑GABA能神经元表达CB1R（GABA-CB1R-RS小鼠）后发现其具有正常的气味或味道介导性厌恶，同时直接厌恶学习没有影响（图4E-H）。这些数据进一步提示GABA能神经元CB1R与气味-味道刺激介导的学习密切相关。
图4 GABA能神经元上CB1R与介导学习密切相关
Part.5 海马精神元CB1R受预生活条件畅快会影响
下面来，诗人探寻作出的行为的海马脑神经长效机制（就像蛋清合成图片、突触可塑形）。
作者发现气味-味道的配对可以显著增加海马中CB1R的表达（图5A）。感觉预条件刺激可以增强野生型小鼠海马神经元LTP，但GABA-CB1R-KO小鼠则无此现象（图5B-C）。接下来，他们发现两种高频刺激可以诱导对照小鼠中71%锥体细胞的I-LTD（长时程抑制效应，图5D-E）。进一步表明气味-味道配对可以增加CB1R蛋白合成、CREB磷酸化、LTP以及海马区内源性大麻素依赖的I-LTD。
鉴于CREB磷酸化和LTP同样可以受到低阈值感觉刺激（气味或味道）的影响，CB1R表达的增强和I-LTD的增加与感觉预条件刺激密切相关，这提示它们参与介导学习。
图5 海马中的CB1R受感觉预条件刺激的影响
Part.6 特异形海马GABA能在期间面神经元调空意料之外想到的进行
最后，作者运用化学遗传技术（图6A），将含DIO-hM4Di元件的AAV病毒载体注入到GABA-CB1R-KO小鼠的海马区，使其在海马GABA能神经元上特异性表达DREADD-Gi。通过CNO抑制GABA能神经元，作者发现在上述记忆形成的过程中，过量的抑制性神经递质可能是导致介导学习受损的原因（图6B）。进一步，通过共定位，作者发现海马PV阴性GABA能中间神经元参与弱感觉刺激之间的联合，最终促成介导学习和记忆的形成（图6D）。
图6 特异形海马GABA能中央神经系统元监测偶尔连想的变成
在人们的日常生活中，那些不太受我们关注的弱感觉刺激往往不受重视，但很多时候，这些弱刺激会促进我们联想，本实验发现海马GABA能神经元CB1R参与此类学习。重要的是，这种介导型学习状态的异常被发现存在于一些神经系统疾病，这意味着，通过CB1R特异性调控海马抑制性递质传导可能可以作为某些认知功能障碍的潜在靶点。
还有，原文中运用Flox鼠或Cre鼠协调一致AAV病毒有哪些膜蛋白达到既定脑区的人类基因遗传敲除或人类基因遗传表达方式，这些管理策略是现中枢神经合理常常用的方法行为，值得购买产品推广观注。
参考文献
[1] Busquetsgarcia A, Soriagómez E, Ferreira G, et al. Representation-mediated Aversion as a Model to Study Psychotic-like States in Mice.[J]. Bio Protoc, 2017, 18(10):2044.
[2] Busquets-Garcia et al. Hippocampal CB1 Receptors Control Incidental Associations.[J]. 2018, Neuron 99, 1–13.
[3] Hua T, Vemuri K, Pu M, et al. Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1.[J]. Cell, 2016, 167(3):750-762.e14.
[4] Robinson S, Todd T P, Pasternak A R, et al. Chemogenetic silencing of neurons in retrosplenial cortex disrupts sensory preconditioning[J]. Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience, 2014, 34(33):10982-8.
