SARS-CoV-2新发觉：甘肃大学时华西医院刘敬平组证明是怎样减小病毒感染后的肿瘤细胞指数公式雷霆

 

据WHO报道，每年约有1/10的住院患者并发由各种病原体所致的感染性疾病_[1]。严重感染所致的免疫系统紊乱被称为细胞因子风暴_[2]。表现为短时间内免疫细胞高反应状态及促炎细胞因子(如IL-6和TNF-α)和趋化因子的爆发性释放，已被认为是严重感染后导致患者多器官衰竭和死亡的主要原因之一_[3]。

 

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染所致的COVID-19在全球范围内引发大规模疫情，已成为重大公共卫生问题。研究指出SARS-CoV-2感染所致的免疫细胞紊乱及大量细胞因子的释放(如TNF-α和IL-6)是导致患者急性呼吸窘迫综合征和高死亡率的主要原因(高达~ 9.6%)_[4]。临床迫切需要有效解决细胞因子风暴的治疗方法。

 

巨噬细胞是参与宿主防御的固有免疫细胞之一，广泛存在于所有组织，其表型的转换对免疫稳态的维持具有重要作用。巨噬细胞具有高度异质性，大致可分为两种亚型：M1型巨噬细胞（主要发挥促炎作用）和M2型巨噬细胞（主要发挥免疫调节及组织修复等作用）。细胞外囊泡(EVs)是由活细胞分泌的 (30~500nm)的纳米膜囊泡，携带多种亲代细胞来源的生物活性分子(蛋白质、核酸、脂类、代谢物等)，具有与亲代细胞相似的生物活性_[5]，其作为治疗制剂具有低免疫原性/毒性和高组织穿透性等优点。然而，M2-EVs在细胞因子风暴中的治疗效果及具体机制尚不清楚。

 

近期，四川大学华西医院刘敬平研究员团队在Journal of Controlled Release杂志上发表题为Peritoneal M2 macrophage-derived extracellular vesicles as natural multitarget nanotherapeutics to attenuate cytokine storms after severe infections的文章，研究揭示腹腔M2巨噬细胞来源的细胞外囊泡(M2-EVs)可作为一种多靶点纳米药物，用于治疗病原体（细菌、病毒）感染所致的细胞因子风暴_[6]。

结果

01 M2-EVs抑制细菌感染所致细胞因子风暴模型中的炎症水平
 

的各种的收入的巨噬内部菌物活力性的各种。为了让选相对较好的内部收入，设计成员第一方面相对较了M2型腹腔巨噬内部及264.7内部系的抗感染技能，然而反映出，原代M2内部比放置化内部系拥有更强的抗感染功效。  

研究人员分离腹腔M2-EVs并对其进行表征及功能检测。结果表明M2-EV可通过endocytosis、phagocytosis等多种途径被巨噬细胞摄取，显著抑制细菌LPS联合IFN-γ所致巨噬细胞模型中促炎因子的表达（如TNF-α和IL-6，图1）。
 

 

图1 体外研究M2-EVs的抗炎作用

  M2-EV走进体內后可抵达具体组识脏器（心、肝、脾、肺、肾），被组识巨噬人体神经生殖细胞摄取量（图2）。M2-EV行为矫正还有效缩减促炎M1人体神经生殖细胞比例图、血再循环和多人体内脏中促炎指数（如TNF-α和IL-6等）和趋化指数（如ICAM-1等）关卡，因此减小3d模型生物的被氧化应激反应、人体神经生殖细胞身亡和多人体内脏挤压伤数量（图3）。   

 

图2 M2-EVs的体内生物分布

 

 

图3 体内研究M2-EVs的抗炎作用

 

02  M2-EVs多靶点抑制LPS模型多条促炎通路的激活

是为了进一大步论述M2-EV未知策略，研发人士分别是对EV及EV干涉的细胞膜实施了测序进行分析及碳原子学核实。结局彰显，M2-EVs基本成分高丰度miRNAs（如miR-23b-3p, miR-378a-3p等）和蛋白酶（如IL-10, TGF-β等）等免疫力检测调高生物碳原子， 并将其递送往促炎型M1-Mφ，采用miRNA-Gene/Gene-Gene线上多靶点时治理和改善慢性炎症反响中条促炎环路（如NF-κB、p38 MAPK、JAK/STAT等）的提高，为了激发免疫力检测调高意义（图4-5）。  

图4 M2-EVs干预改变转录组表达谱

 

图5 体外研究M2-EVs的抗炎机制

 

03  M2-EVs作为纳米诱饵阻断SARS-CoV-2假病毒感染

有探析表示SARS-CoV-2常见确认其Spike血清与血人体细胞核外面ACE2（Angiotensin-converting enzyme 2）紧密联系感然血人体细胞核。该探析结果显示说明，M2-EV高把你想表达出来ACE2蛋白激酶，用于为内在的微米诱耳（nanodecoy）价格竞争性紧密联系SARS-CoV-2假病菌，阻挡病菌对血人体细胞核的感然，为COVID-19的诊治具备新难点。（图6）。  

 

图6 体外研究M2-EVs的抗病毒感染作用

 

结论
 

 本文研究报道，腹腔M2巨噬细胞来源的细胞外囊泡(M2-EVs)可作为潜在天然多靶点纳米药物通过递送多种活性免疫调节分子多靶点调节感染性疾病（细菌、病毒）中多条促炎反应通路的激活，用于治疗感染性疾病（细菌、病毒）所致的细胞因子风暴，减轻多器官官损伤。此外，M2-EV还可作为纳米诱饵阻断病毒（如SARS-CoV-2）对细胞的感染。 

图7 本文研究结果示意图

   四川大学的王一卓为文章的第一作者。  

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参考文献：

[1] B. Allegranzi, S. Bagheri Nejad, C.Combescure, W. Graafmans, H. Attar,L.Donaldson, D. Pittet, Burden of endemic health-care-associated infection in developing countries: systematic review and meta-analysis, Lancet 377 (9761)(2011) 228–241.

[2] R. Karki, T.D. Kanneganti, The ’cytokine storm’: molecular mechanisms and therapeutic prospects, Trends Immunol. 42 (8) (2021) 681–705.

[3] F. Coperchini, L. Chiovato, L. Croce, F. Magri, M. Rotondi, The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system, Cytokine Growth Factor Rev. 53 (2020) 25–32.

[4] Y. Guo, T. Li, X. Xia, B. Su, H. Li, Y. Feng, J. Han, X. Wang, L. Jia, Z. Bao, J. Li,Y. Liu, L. Li, Different profiles of antibodies and cytokines were found between severe and moderate COVID-19 patients, Front. Immunol. 12 (2021), 723585.

[5] Y. Wang, M. Zhao, S. Liu, J. Guo, Y. Lu, J. Cheng, J. Liu, Macrophage-derived extracellular vesicles: diverse mediators of pathology and therapeutics in multiple diseases, Cell Death Dis. 11 (10) (2020) 924.

[6] Yizhuo Wang,et al. Peritoneal M2 macrophage-derived extracellular vesicles as natural multitarget nanotherapeutics to attenuate cytokine storms after severe infections,J Control Release.2022 Jul 6;349:118-132.doi: 10.1016/j.jconrel.2022.06.063.

 

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