【Nat Commun.】吃惊！铁突然死亡物理疗法竞然无间道？

 

前言
 

“铁死亡”概念在 2012 年由 Dr. Brent R Stockwell 提出，它是一种铁离子依赖的细胞程序性死亡，生化特征区别于细胞凋亡、坏死、自噬。从机制上简单来说，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡，此外还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。近年来，铁死亡引起了癌症研究界极大的兴趣，各种铁死亡相关的药物或疗法如雨后春笋，但是铁死亡究竟是如何作用于免疫系统，使用铁死亡疗法后对免疫微环境有何影响，这并不清楚。 

近期VIB-UGent 炎症研究中心，Peter Vandenabeele研究团队于2022年7月在Nature Communications杂志上发表题目为“Cancer cells dying from ferroptosis impede dendritic cell-mediated anti-tumor immunity”的文章。该研究揭示了诱导铁死亡后，产生铁死亡的肿瘤细胞会对周围抗原递呈细胞产生抑制作用。
 

 

 

背景介绍
 

铁牺牲，指的就是种忽略铁的癌神经细胞源程序性牺牲，其有特点是有癌神经细胞内阳极氧化物恢复稳定性被破裂和过激脂质过阳极氧化物。前段时间，铁牺牲诊治法已然拥有种新兴起来的抗癌症诊治玩法，都可以防止有一般的抗药性，达到清楚已转换癌症的作用，迄今为止，铁牺牲诊治法已然和微米建筑材料和脂质体等有差异 技术工艺相辅相成合，在癌症诊治域独树一帜。   现阶段，这对铁意外去世设计科技领域仍空着白，这之中最重要性的欠缺中之一稀便，必须不了解清楚肉瘤组织铁意外去世以后，对免役检测系统的有什直接影响，这两者是如何才能“互動”，特征提取现下现况，有重要性挖掘铁意外去世中药治疗与免役检测中药治疗之間是否有有分工协作概率。   回忆过去的英文十多年之久里，良性淋巴良性肿瘤生殖受损生殖受损神经元的免役抗体力原性生殖受损生殖受损神经元身亡（Immunogenic Cell Death，ICD）现在已经化身为为精典案例分享，变成了了生殖受损生殖受损神经元过程性身亡分析的共享wifi，免役抗体力原性生殖受损生殖受损神经元身亡可带来重要性于某个良性淋巴良性肿瘤生殖受损生殖受损神经元的生殖受损生殖受损神经元渗透性T生殖受损生殖受损神经元发应，达到了彻底消除良性淋巴良性肿瘤生殖受损生殖受损神经元的效果好。可，作著能够分析察觉，铁身亡清晰差别于别的过程性身亡模式，在诱导性铁身亡后，可能性会所产生免役抗体力耐受性的的现象。  

亮点要素
 

1.铁阵亡虽然说可以使内部细胞和挫裂伤相关的大分子传统模式发出（Damage-associated Molecular Patterns，DAMP ），然而却没有刺激抗良性肿瘤免役回话。 2.根据能力性敲低的方案，搭配了可不可以调整铁生亡突破分期还款的iGPX4KD細胞株，并根据研究察觉到，铁生亡旱期亦只是铁生亡骨转移的癌症細胞，均尚未修改密码抗癌症免疫细胞回复。 3.铁消亡所以，金星由于这些原因的癌肿血受损神经细胞膜，够的影响DC血受损神经细胞膜比较成熟，抑制性DC血受损神经细胞膜就癌肿血受损神经细胞膜的变异。 4.DC血受损细胞腐化铁生亡血受损细胞后，适用性免疫力回话分子式表达爱发现正相关改变。 5.铁生亡肺部肿瘤组织细胞系也可以可以抑制DC组织细胞系的可溶解性抗原的交叉重合递呈。 6.铁死亡视频不对肺部恶性肿瘤生長的克制反应很差，以及也能下降细胞膜凋亡所致的抗肺部恶性肿瘤抗体回复。

研究内容
 

01
 

作著应当选则了3种铁致死诱惑类药，依次相匹配早前、前中期、到晚期的三期铁致死近展，并经由休内工作证实，当分为ML162类药诱惑的铁致死组织是癌肿预防针，并不要重要现象出抗癌肿化学活化。乃能，经由对於ML162、RSL-3、Erastin两种铁致死诱惑剂治疗后的组织上清来具体分析，会发现在其中极具DAMP和CXCL1、TNF和IFN-β等组织组织细胞的释放出来。而对於钙网蛋清的自动调节，铁致死诱惑后而是就可以上涨钙网蛋清的展现，只不过与凋亡差距，铁致死诱惑的钙网蛋清高展现其主要出現在有些死组织的胞膜的表面。

Fig. 1 Ferroptosis does not induce immunological protection against cancer cells despite the release of DAMP. 

 

02
 

Fig. 2 Ferroptotic cells are not immunogenic regardless of the stage of cell death.

 

03
 

作者使用ML162、RSL-3、Erastin诱导肿瘤细胞铁死亡后，与DC细胞进行共孵育，发现均可以提高DC细胞的成熟度。为了细化实验步骤，他又用iGPX4的细胞模型进行双重验证，发现在肿瘤细胞发生铁死亡早期，不仅不能促进DC细胞成熟，反而会抑制DC细胞的活力。另外暴露了一个很有意思的现象，ML162诱导的早期铁死亡，能够抑制DC细胞对于细胞因子的释放，这是铁死亡细胞明显区别于UV诱导细胞细胞凋亡的区别。除此以外，铁死亡区别于凋亡，当细胞存活时，磷脂酰丝氨酸并不会外翻，影响DC细胞对于肿瘤细胞的识别。而DC细胞与早期铁死亡细胞共培养后，也会导致DC细胞脂滴堆积，影响DC细胞功能。
 

 

Fig. 3 Initial ferroptosis impairs the maturation of dendritic cells.

 

04
 

小编将可能含有荧光的Jurkat神经组织完成铁阵亡引发，后跟BMDC神经组织完成共训练，实现普鲁士蓝染色分选的手段,筛分腐化铁阵亡神经组织后的DC神经组织，完成转录组测序，然而带表，腐化铁阵亡神经组织后，DC神经组织中与融入性免疫组织表现涉及到的的遗传表观遗传受到了了清晰引响，如NFKB一家遗传表观遗传，趋化指数和神经组织指数等。整个整个改变，造成铁阵亡的肺部肿瘤神经组织对DC神经组织的抗原递呈水平有有明显引响。

 

Fig. 4 Engulfment of ferroptotic cells by DC suppresses expression of genes associated with adaptive immune response.

 

05
 

抗原交叉递呈，指的是MHC 分子对抗原的提呈存在交叉提呈现象，即MHC I 类分子也能提呈外源性抗原，而内源性抗原也能通过MHC II 类途径加以提呈。作者通过DC细胞吞噬铁死亡细胞，并将DC细胞与OT1小鼠（该CD8+T细胞能够特异性识别OVA抗原）的CD8+T细胞进行共孵育，发现会抑制T细胞的增殖，即铁死亡细胞的外源性抗原影响DC细胞MHC I对于CD8+T细胞的激活。
 

Fig. 5 Ferroptotic cells impair dendritic cells ability to perform antigen cross-presentation.

 

06
 

首先，作者使用过表达OVA抗原的小鼠胚胎成纤维细胞作为疫苗，先进行免疫反应后再进行皮下成瘤，发现铁死亡与凋亡和坏死相比，几乎完全没有起到预防肿瘤增殖及延长荷瘤小鼠生存期的作用。他换了一种方式，使用了负载OVA抗原的cDC1细胞进行皮下注射，证明仍然无法对肿瘤生长起到有效影响。最后，作者使用米托蒽醌诱导细胞凋亡，发现当加入铁死亡细胞与凋亡细胞进行共同免疫时，能够显著抑制由凋亡细胞疫苗带来的抗肿瘤效果，至此，本项研究全部结束。
 

 

Fig. 6 Ferroptosis is less potent in controlling the tumor growth compared to apoptosis and necroptosis and diminishes the immunogenicity of apoptosis.

 

结尾

文章证明，铁死亡并不像我们假想的那样，是一种免疫原性细胞死亡，恰相反，肿瘤细胞出现铁死亡现象之后，能够从DC细胞成熟、细胞因子及趋化因子分泌、抗原递呈功能等多方面抑制抗肿瘤免疫反应。该项研究探索了铁死亡与肿瘤免疫之间的混沌区，尤其在体外研究DC抗原递呈及免疫杀伤的技术手段，值得我们深入学习探讨。
 

 

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