[Nature Neuroscience]痛并赶紧乐，论述反映感覺程序调整多巴胺感觉神经系统元活动形式的感觉神经系统基础性

各位大朋友小朋友儿童节快乐呀，这里是儿童节也想咕咕的椰球。今天为大家带来的研究是一项功能神经环路研究。论文的标题简洁明了，为疼痛通过脊髓-臂旁核-中脑环路调控多巴胺神经元。本文发表于自然·神经科学，第一作者是目前就职于浙江大学的杨鸿斌博士。

在这篇文中，我鉴别一条从脊髓启程渠道臂旁核（LPB）转向中脑的精神软件平台环路，并探求了痛感数据信息凭借该环路房产国家宏观监测多巴胺精神软件平台元活动组织形式的精神软件平台软件平台化。实验感了，组成部分臂旁核精神软件平台元确认脊髓下行的损坏感到性数据信息并将其传导给中脑的黑质网状结构部（SNR）。而SNR则凭借随便和外源性几种其他的软件平台化房产国家宏观监测腹侧被盖区(VTA)多巴胺精神软件平台元的活动组织形式。本实验感了了拼接感软件平台和多巴胺软件平台之中的“公路桥”，优势于益处公司更好入解释痛感对学习知识和判断能力举动的房产国家宏观监测软件平台化。 摘要 隐隐作痛不是种麻烦的綜合性的间题。具有特征的隐隐作痛将会只不是种驱体对损失性刺激性的感官发应，但药学上隐隐作痛我们因此还伴随着倾向习惯欠缺等负面影响情绪化化，还引致紧张不安的情绪化焦虑抑郁等心里健康间题。这警告“隐隐作痛”此种市场概念抛开感官的方面的表面外，还伴随着情绪化化和认识程度发应的该变。 最靠近中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）的多巴胺（dopamine，DA）脑感觉神经元在奖赏和和动因行为举动相应的的环路中发挥的功效的的功效已然为我门所熟记了。至少实验电子证据呈现，各不相同是猛然仍然急慢性痛疼都有影响VTA中多巴胺脑感觉神经元行动的骤降，导致进而骤加剧痛疼携带来的副作用的情趣表现。或许在这一种的过程里面还有一部分相关问題悬而未决。中间极为主要的几个主要科学有效相关问題是：

01  外周伤害感受器上行的痛觉信号是通过何种通路被传递给VTA多巴胺神经元的？

02  疼痛调控多巴胺神经元活动的神经机制是怎样的？

为了更好地理解疼痛对认知行为的影响，以上这些问题依然值得深入挖掘。
 

在触觉中枢神经走势的传来环路中，臂旁核（lateral parabrachial nucleus，LPB）发挥了重点的核心能力。设计表达，臂旁核会对多类真实伤害性多种多样发生不良反应，并将接受到的感受到新信息推送到掌管不一内分泌系统步骤的关键所在脑区，表中就富含了VTA。从而没有多难简单假如：臂旁核有也许 在感受到走势网络传输到多巴胺中枢神经元一项步骤中出演了“中转地站”的主演。 现在来，就应该让我们大家实际的看看分析者如此从臂旁核开始出发，对每条来进行沟通感装置和了解装置间的径路来进行详解。
的结果 不论是解读还是设计功能神经环路类的研究，我们大体上可以按照一个“先示踪，再记录，最后操纵”的思路对感兴趣的科学问题进行分析。具体而言，我们可以首先采用神经示踪技术鉴定目标神经环路的解剖学结构并利用电生理记录手段确定该环路的生理基础；然后使用电生理记录和钙成像等记录手段获取该环路在特定生理或病理过程中的活动规律；最后使用光遗传/化学遗传等手段结合行为学对目标环路的活动进行操纵，从而揭示其与特定生理或病理过程的因果关系。   回答一文，作著先是对LPB与中脑区别形式当中的分析学关联对其进行了检验。划得来准备的是，我就们设计的概念中枢感觉中枢精神示踪研发研发区别脑区当中的映射关系的，更是是有LPB和VTA这种联系起来较繁复的形式时，你们有必要同时拿顺向示踪（anterograde）和导向示踪（retrograde）2种示踪方法有效途径的证人，互不折射出就可以将各脑范围内的分析学关联体现了。实际上到本论文，作著先是采取AAV细菌顺向不跨突触示踪运用现有极其最火的荧光显微镜电子光学切开断块影像设计（fMOST）各用制作了LPB的谷氨酸能中枢感觉中枢精神元和GABA能中枢感觉中枢精神元向全脑的映射分布点（图1a）。后果屏幕上表现LPB的谷氨酸能中枢感觉中枢精神元末稍各用映射向了VTA和SNR（黑质网状结构部）的两侧（图1b和c），而GABA能中枢感觉中枢精神元则由于缺乏向中脑的映射。而在导向示踪地方，研发者各用采取了犬腺细菌2（CAV-2）和伪狂犬细菌（RV）2种区别的方法有效途径断定了险资VTA、SNR的LPB中枢感觉中枢精神元的余地分析。后果屏幕上表现险资VTA和SNR的LPB中枢感觉中枢精神元在余地上是属于对方分割的两群神经元（图1d和e）。

图1 臂旁核投射向中脑的功能神经解剖学结果

收起来，作著采用离体脑片膜片钳计录技巧立刻理论科学研究探讨LPB向中脑的基本功能突触对接。VTA中在这当中包含多种多种型号的面中枢感觉中枢感觉面感觉中枢神经末梢末梢元，在这当中投影向伏隔核的多巴胺能面中枢感觉中枢感觉面感觉中枢神经末梢末梢元被因为与奖赏、主观因素活动组织想关呈现出的关联密切的的关联。那些，与LPB存在着投影的VTA面中枢感觉中枢感觉面感觉中枢神经末梢末梢元说到底归于哪样型号呢？想要理论科学研究探讨这样的问題，作著在LPB的谷氨酸能面中枢感觉中枢感觉面感觉中枢神经末梢末梢元中把你想表达出来了光明感清算通道ChR2。离体脑片计录結果出现，当光快感提高卡LPB流向VTA的面中枢感觉中枢感觉面感觉中枢神经末梢末梢合成纤维素时，VTA中一帮流向伏隔核的多巴胺面中枢感觉中枢感觉面感觉中枢神经末梢末梢元被计录来到了突出的快感性突触后电势差（图1g和h）；而多种的是，在VTA中只能是一些GABA能面中枢感觉中枢感觉面感觉中枢神经末梢末梢元行为出对光快感的的反应（图1k）。这意示着LPB简单向VTA的投影快感而是抑止了VTA多巴胺面中枢感觉中枢感觉面感觉中枢神经末梢末梢元，与时候理论科学研究探讨宣传报道的痛会抑止VTA多巴胺面中枢感觉中枢感觉面感觉中枢神经末梢末梢元活动组织的结语只要相对来说。与此时，提高卡LPB流向SNR的合成纤维素也会造成 SNR中的GABA能面中枢感觉中枢感觉面感觉中枢神经末梢末梢元产生EPSCs（图1h）。

以上实验结果不得不令人深思，既然LPB向VTA的直接投射对VTA的多巴胺神经元起到的是兴奋作用，那么必然存在另外一条环路痛信号转化为对VTA多巴胺神经元的抑制信号。结合前面的实验结果，这条环路可能就是LPB投向SNR的环路。因此在后续的实验中，作者将目光转移到了这条通路的功能上。

 作者首先检验了投向SNR的LPB神经元（为了简明，我们统一将其记作LPB_→SNR神经元，对于其他环路也采取相同的记录规则）是否接受来自脊髓上行的疼痛信号。结合顺向和逆向示踪手段，研究者发现脊髓背角神经元投向LPB的纤维末梢与LPB_→SNR神经元存在空间上的重叠（图2b）。膜片钳记录进一步发现光刺激激活脊髓背角投向LPB的纤维可以诱发LPB_→SNR神经元产生突触后电位（图2d）。这些结果表明由脊髓背角上行的伤害感受性信号会与投射向SNR的LPB神经元产生连接。

图2 脊髓背角神经元投射向LPB_→SNR神经元

通过以上实验，作者成功鉴定了脊髓-LPB-SNR这一连接通路。接下来，作者检验该通路能否能够传输伤害感受性信号。为了检验这一问题，作者分别采用了光纤钙成像记录以及在体电生理记录结合光标记（Opto-tagging）手段对LPB_→SNR神经元群体和个体的活动进行了记录。结果表明大部分LPB_→SNR神经元可以被机械、电、热等多种伤害性刺激激活（图3）。而大约半数左右接受LPB投射的SNR神经元同样可以被伤害性刺激所激活（图4）。以上发现提示来自脊髓的伤害感受性信号可以通过LPB被传递至SNR。

图3 LPB_→SNR神经元可以对多种疼痛刺激做出反应

 

图4 接受LPB投射的SNR神经元可以被伤害性刺激激活

以内理论研究系统提示LPB→SNR环路与痛感出现有关性，这样的话如何咱们非特异朋友克制LPB向SNR投映通道的活动形式是不是就能够变化绿色的痛感表型呢？因为手机验证这数学猜想，笔者在单侧LPB把你想表达出来克制性的光血清NpHR，并将电信光纤埋置在SNR。在三种經典的痛感模板（福尔马林测试方法是明显的危害大量性痛感模板；坐骨中枢运动神经分支选定 性拉伤SNL是明显的中枢运动神经病理性化痛感模板）中，克制LPB投映向SNR的通道均可以因素阻住绿色的痛感的反应（图5a-j）。而场景中风险偏好實驗报告则提示出光促进克制LPB转向SNR的通道导致绿色型成了痛感可以的背诵（图5k-m）。上面，光基因遗传使用综合举动学實驗报告得出结论，LPB→SNR通道在国家宏观调控痛感大量因素办演了注重的英雄。

图5 抑制LPB→SNR通路可以减少动物对疼痛的行为反应

在制定LPB→SNR径路与刺痛有关系密切联络后，接到地面上来笔者又将顾客的目光流向了该径路是咋样干预VTA多巴胺周围面感觉周围精神末梢系统元的项目此状况上，这也是下面最猛要的状况中的一种。为了能够思考该状况，笔者第三步变回“设计-记录卡好-支配”此巡环的时候。实际在于，关键在于再生利用周围面感觉周围精神末梢系统示踪和离体膜片钳记录卡好技术性笔者找到SNR和VTA区间内有时候和隐性两根的有差异的对接径路。这之中时候径路从SNR看时候流向VTA，此径路的激发能时候仰制性VTA的项目（图6a-c）。而隐性径路则从SNR投回LPB，而这群确认SNR投屏的LPB周围面感觉周围精神末梢系统元也时候投屏向VTA多巴胺周围面感觉周围精神末梢系统元（图6e）。SNR的项目能仰制性这群流向VTA的LPB周围面感觉周围精神末梢系统元的项目，为了解除限制后一个对VTA多巴胺周围面感觉周围精神末梢系统元的紧张功效。两根径路设计的有差异，只不过均症状出对VTA多巴胺周围面感觉周围精神末梢系统元项目的仰制性功效。

图6 接受LPB投射的SNR神经元通过直接和间接两条通路支配VTA多巴胺神经元

在辨析形式以来，写我再继续介绍SNR对VTA多巴胺感觉面周围神经元的两只映射环路在胀痛中的用。写我关键在于根据伪狂犬蠕虫病毒反向跨突触映射的形态在随时险资VTA的SNR感觉面周围神经元中特喜欢的人表达方式ChR2（图6j）。在福尔马林诱导型的胀痛建模中，更改密码随时环路感觉面周围神经元需要正相关提高猎物的胀痛大量表型（图6k和i），温馨提示随时环路需要该变猎物对胀痛的作用动作。   还，通过光基因遗传激发还是体光纤传输钙成相数据，小编出现激发SNR向LPB的映射应该降低了VTA向伏隔核的多巴胺挥发（图7d），一种出现表明直接信号通路的活跃对VTA多巴胺神经系统元的活跃同一应该发挥着调整使用。

图7 SNR→LPB活动可以影响VTA多巴胺释放

至此，通过两轮“结构-记录-操纵”的循环，作者有力地证明了LPB→SNR环路接受来自脊髓的疼痛信号并参与疼痛感受行为的调控。同时，该通路还通过直接和间接两条途径将伤害感受性信号传递至VTA的多巴胺神经元，从而达到调控后者活动的目的。在惊叹于本文工作量的同时，本文严谨的逻辑顺序和极为丰富的实验手段的应用也为我们设计功能神经环路研究提供了良好的参考作用。银河集团官网 生物推出了福尔马林测试、SNI或CCI等疼痛模型动物构建及Von Frey痛阈检测等服务助力疼痛领域研究，年中促销更是免费赠送假损伤对照动物，欢迎前来咨询。