与时间赛跑，基于rAAV9载体胎儿基因治疗SMA新进展（一）

时间：2020-04-20 热度：

近年来，基因治疗(Gene therapy)作为一种新的治疗手段，以其“一次给药，终身受益”的特点得到了人们的广泛关注。从原理上讲，基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，达到治疗目的。

在过去几年里，全球基因治疗临床试验取得了很大的进步，而现在，对于基因治疗来说，是个最好的时代，截止目前，已有多种基因疗法正式获批上市，为医学领域带来了新的治疗选择，为众多患者带来福音。

脊髓性肌肉萎缩症(Spinal muscular atrophy, SMA)，是一种常染色体隐性遗传性神经疾病，其特征为因脊髓前角运动神经元渐进性退化，导致肌肉逐渐软弱无力、萎缩，运动功能严重受限，并随着病程的发展，最终影响吞咽和呼吸，严重威胁患者生命，最终造成死亡。

SMA患者体内，一种名为SMN1编码基因的功能缺失而导致SMN(运动神经元生存蛋白)出现异常，使得神经讯号的传递受到阻碍，肌肉运动神经元无法正常工作，造成肌肉的收缩失常现象。

针对SMA发病机制，于2016年12月获批上市的Spinraza已成为首个批准用于SMA的治疗方法。此外，2019年5月，由Novartis公司AveXis Inc.开发的基于AAV9病毒载体介导的在患者体内表达SMN1蛋白的药物Zolgensma被美国FDA批准用于治疗SMA，成为针对2岁以下SMN1出现双等位基因突变的SMA儿童患者(包括在诊断时尚未出现症状的患者)的首个且唯一的基因疗法。

SMA在新生儿中的发病率约为万分之一，是导致婴儿死亡最常见的遗传疾病之一[1,2]，对这种疾病必须尽早诊断，即时治疗。SMA的症状通常开始于产前晚期或产后早期，因此，子宫内(The intrauterine, IU)基因表达纠正，胎儿基因治疗是预防和治疗早发性遗传疾病有效的基因治疗途径。

2019年8月，《Molecular Therapy》杂志刊登了Afrooz Rashnonejad研究组最新工作[3]，他们借助血清型为9型的腺相关病毒载体(rAAV9)向胚胎期小鼠递送SMN基因，增加了治疗后出生小鼠体内的运动神经元数量及SMN蛋白表达，延长其寿命。这一研究成果为胎儿基因治疗SMA提供了有效的基础研究支持，是胎儿基因治疗取得的一个重要进展。

首先，研究人员比较AAV9-EGFP两种不同的子宫内(The intrauterine, IU)注射方式：胎盘注射(intraplacental，IP)和侧脑室注射(intracerebroventricular，i.c.v)的转染效率，并在新生鼠出生后第一天和第十四天利用成像系统(IVIS)观察，结果发现，随着时间的增加，两组幼鼠肩胛间区EGFP荧光信号水平表现出上升的趋势，此外，接受侧脑室注射的幼鼠在P1检测到大脑中有最高水平的EGFP荧光信号，并在P14检测到脊髓中EGFP高表达，同时，接受胎盘注射的幼鼠在肝脏和腹股沟处EGFP表达水平较高(图1B)。

在P30进行免疫荧光结果显示，两周幼鼠的大脑和脊髓处均发现EGFP广泛表达)。与胎盘注射相比，侧脑室注射以很高的效率转导幼鼠脊髓(图1C)及大脑皮层、海马DG区和脉络丛。

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