为何样的所需AVV？

    2019年12月9日，在佛罗里达州奥兰多举行的美国血液学会(ASH)会议上发表的一项长达10年的狗的基因疗法研究结果重新引起了学界的忧虑： 利用病毒将治疗性基因插入人类基因组，科学家可能无意中增加了治疗细胞中的癌症风险。

 

    基因疗法一直是基因缺陷引起的疾病的终极答案。最近，研究发现腺相关病毒(AAV)可以有助于将校正性DNA的靶向序列引入缺陷细胞中以修复基因。腺相关病毒(AAV)是一种能够感染人体细胞但不造成任何明显不良影响的无害病毒。插入的DNA形成一个称为附加体的环在细胞核内自由漂浮，但不是宿主染色体结构的一部分。

 

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    为何需要AAV?

 

    基因治疗需要将替代基因注射到靶细胞中，使其成为遗传数据库的一部分。早期的基因疗法实验使用病毒载体感染靶细胞，并将其整个基因组插入宿主细胞的染色体中。但是，这种方法会在儿童体内诱发肿瘤，因此已被停止使用。

 

    这也是AAV受欢迎的原因，并且AAV载体是近期许多新型基因疗法的依据。2019年，美国FDA批准了一种针对脊髓性肌萎缩症的基因疗法。脊髓性肌萎缩症是一种遗传性神经疾病，最终会致人死亡。

 

    另一种基因疗法用于治疗B型血友病，患者的基因缺陷阻止了必需凝血因子的产生。该疗法旨在通过加工AAV感染肝细胞将治疗基因插入肝脏，使肝脏能够产生缺失的蛋白质。这种基因疗法预计将于2020年获批。

 

    当前，改良版的AAV经常用于靶基因注射，AAV作为载体进入细胞，因此可以确保基因完整。前期观察表明，AAV的使用是合理的，因为AAV几乎不会将其自身的基因组整合到宿主染色体中，从而最大程度地降低了其可能引起癌变的风险。最新发表的研究也证实了这一点。

 

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    研究实验

 

    此项研究的实验对象是九只患有由关键凝血因子VIII的基因缺陷引起的A型血友病的狗，通过基因疗法治疗。AAV病毒成功插入治疗基因。在长达10年的实验结束之后，这些实验对象被处死，研究人员选择了其中6只狗的肝脏用于进一步检查。

 

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    研究结果

 

    9只狗中有7只接受了替代基因，其VIII因子水平稳定增加;另外两只狗没有接受替代基因，在大约三年后VIII因子水平依旧持续增加，在7-8年末时VIII因子增加了四倍。

 

    在检查的6个肝脏中，由AAV载体引入的DNA已在多个位点将其自身插入狗的基因组中，一些是VIII因子基因，但更多的是狗的染色体上掺入的斑点调控序列的一部分。其中，调控序列靠近控制细胞生长的基因，因此存在风险。