【Science新知】食量干预，我们不都是人个在作战！

千古有言：“食不言寝不语”，从而看不见“吃”的为重要。 小编们只为人体吃得安全防护铤而走险揭发“地沟油”、“真皮皮鞋口服液”等有害保健食品。这一天中秋佳节，中心地方人员不仅亲自出马到行业市场问价， 保障人体的基本上经营机会——“吃”。以至于，荣膺“诺奖”的专家莫言也坦承，写作的目的是只为填饱小肚。

谈谈“吃”的脑脑面脑神经体制，丰富研究分析表示，下丘脑弓状核你不是我们“饥饿感”的基本点脑区，其中的AgRP脑脑面脑神经元、TH脑脑面脑神经元、POMC脑脑面脑神经元均直接参与食用情况[1, 2]。只不过，“吃”只是的基本点脑区吗？

下丘脑弓状核房产调控吃饭活动 在下丘脑深部，还是另一个说的是个小不点儿的脑区，叫结节核（Tuberal nucleus, TN）。科学学习史学家在人类文明和母乳喂养甲壳软体动物中对这是脑区已选取过多科学学习，但在啮齿类甲壳软体动物中鲜有探讨。以前的科学学习显示，客户深部属丘脑破损会出现食欲不佳症，而结节核功能模块混乱也会造成瘦骨嶙峋恶病质，表述结节核将会与摄食举动有关于。

恶病质病患（图右） 201七年010月06日，《Science》期刊发表了新增坡微生物显像探析院Yu Fu专家的新型更重要工作任务中[3]，它们发掘结节核中生長激素类控制素（Somatostatin, SST）精神元在用药活动中起更重要做用，以上精神元投映到室旁核（PVN）与终纹床核（BNST）以控制用药。本篇工作任务中第一时间发掘结节核在饥饿环路中的基本功能，进步具体分析了食欲不振控制的精神逻辑。

Yu Fu教援

结果

1.饥饿处理小鼠激活^TNSST神经元

在人类大脑中，结节核（TN）毗邻外侧下丘脑（LH）与结节乳头核（TMN），以大量表达SST为标志，于是作者在小鼠中对结节核脑区SST神经元（^TNSST）展开研究。他们将SST-Cre小鼠与Ai14报告鼠杂交，其子代的SST神经元均会表达红色荧光蛋白，借此，我们可看到SST神经元在下丘脑中的分布。

作者发现，SST神经元在弓状核（Arc）和TN中大量存在（图1A）。免疫组化结果表明，在Arc中SST神经元与AgRP、TH、POMC神经元共标极少（图1B），在TN附近，SST神经元与^LHMCH、^LHOrx、^TMNHDC神经元无共标（图1C），以上这些神经元均调节进食行为或代谢过程[4, 5]。

接下来，作者过夜禁食或者用腹腔注射饥饿素处理小鼠，发现^TNSST神经元中c-fos表达水平显著提高。膜片钳电生理实验中，加入饥饿素后^TNSST神经元释放频率显著增加，表明^TNSST神经元被饥饿感所激活。

图1 饥饿处理小鼠激活^TNSST神经元

2.^TNSST神经元调控进食行为

了解^TNSST神经元被饥饿状态激活之后，为研究^TNSST神经元在进食行为中的充分性与必要性，作者在SST-Cre小鼠的TN中注射AAV-DIO-hM3D或AAV-DIO-KORD，发现药物激活^TNSST神经元诱发小鼠进食行为，表现在进食量、进食持续时间、每次啃咬食物时间和进食频率；而药物抑制^TNSST神经元后小鼠进食行为明显减少。作者还通过光遗传学方法激活、抑制^TNSST神经元，得到相同结论（图2A-N）。

为研究^TNSST神经元功能的长期效应，作者在SST-Cre小鼠的TN中注射AAV-flex-taCasp3以诱导^TNSST神经元凋亡，10周后，发现小鼠体重增长缓慢（图2O）。

过去的研究表明，奖赏与厌恶均可能诱发进食行为。为探究^TNSST神经元的喜恶效应，作者使用条件位置偏好（CPP）行为学范式，发现药物激活^TNSST神经元会诱发小鼠偏好性行为（图2P）。

图2 ^TNSST神经元调控进食行为

3.^TNSST神经元通过PVN和BNST调节进食行为

在了解^TNSST神经元在进食行为中的充要性之后，作者就其下游脑区展开探索。他们在SST-Cre小鼠TN中注射AAV-FLEX-GFP以示踪这些神经元，发现其主要下游脑区为PVN、BNST、CeA、PAG、PVT与PBN，其中同一群神经元会投射到多个脑区（至少2个），与^ArcAgRP的“一对一”投射方式不同[6]（图3A-E）。

为探究哪条环路调控进食行为，作者在SST-Cre小鼠TN中注射AAV-DIO-ChR2，分别在PVN、BNST、CeA、PAG中埋植光纤，发现光激活^TNSST-PVN、^TNSST-BNST环路可诱发进食行为，而光激活其它环路无影响（图3F-I）。

图3 ^TNSST神经元通过PVN和BNST调节进食行为

4.^TNSST神经元主要为GABA能神经元

在了解^TNSST神经元功能与下游脑区后，作者就其本身细胞类型展开研究。通过原位杂交与免疫组化实验，他们发现^TNSST神经元主要为γ-氨基丁酸（GABA）能神经元，而与谷氨酸能神经元无交集（图4A-D）。

为研究^TNSST神经元对下游的抑制性效应参与进食行为，作者在SST-Cre小鼠TN中注射AAV-DIO-hM3D，并在PVN中埋管注入CNO与GABA_A受体拮抗剂荷包牡丹碱。他们发现化学激活^TNSST-PVN环路会诱发进食行为，但同时阻断其GABA受体则会大幅降低此诱发效应（图4E），与^ArcAgRP神经元调控机制相似[7]，表明^TNSST神经元通过对下游脑区的抑制性投射来调节进食行为。

图4 ^TNSST神经元主要为GABA能神经元

总结

民以食为天，“吃”是人类与其他动物赖以生存的功能。过去的研究表明Arc中AgRP神经元为饥饿环路的核心。本文结合化学遗传学、光遗传学、电生理、行为学等方法，首次发现饥饿环路的另一核心——^TNSST神经元，激活^TNSST神经元可诱发进食行为，抑制或杀死^TNSST神经元会减少进食行为从而阻滞体重的增加。此外，^TNSST神经元主要通过下游PVN与BNST脑区调控进食行为。本文揭示了进食行为的新神经机制，极大提高了我们在饥饿、进食领域的认知，让我们更了解自己为什么想“吃”！

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·参考文献·

1.Gropp, E., et al., Agouti-related peptide-expressing neurons are mandatory for feeding. Nat Neurosci, 2005. 8(10): p. 1289-91.
2.Zhang, X. and A.N. van den Pol, Hypothalamic arcuate nucleus tyrosine hydroxylase neurons play orexigenic role in energy homeostasis. Nat Neurosci, 2016. 19(10): p. 1341-7.
3.Luo, S.X., et al., Regulation of feeding by somatostatin neurons in the tuberal nucleus. Science, 2018.361(6397): p. 76-81.
4.Whiddon, B.B. and R.D. Palmiter, Ablation of neurons expressing melanin-concentrating hormone (MCH) in adult mice improves glucose tolerance independent of MCH signaling. J Neurosci, 2013. 33(5): p. 2009-16.
5.Haas, H. and P. Panula, The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system. Nat Rev Neurosci, 2003. 4(2): p. 121-30.
6.Betley, J.N., et al., Parallel, redundant circuit organization for homeostatic control of feeding behavior. Cell, 2013. 155(6): p. 1337-50.
7.Garfield, A.S., et al., A neural basis for melanocortin-4 receptor-regulated appetite. Nat Neurosci, 2015. 18(6): p. 863-71.