【Science新知】胃口干预，你不需要是个人的在奋斗！

至古有言：“食为天”，从而内见“吃”的为重视。 报社记者们只为人体吃得很安全铤而走险揭发“地沟油”、“运动鞋口服液”等微毒食品厂。适逢元旦佳节佳节，中心地方班子成员亦是亲自出马到市场上问价，绝对人体的大多我的世界生存自由权——“吃”。虽然，荣膺“诺奖”的散文家莫言也坦承，英语写作的意义是只为填饱小腹。

就“吃”的面中枢精神工作机制，丰富实验说明，下丘脑弓状核是我们们“饥饿感”的重要区脑区，这其中AgRP面中枢精神元、TH面中枢精神元、POMC面中枢精神元均进入食用手段[1, 2]。因为，“吃”只剩下一两个重要区脑区吗？

下丘脑弓状核干预吃习惯 在下丘脑深部，另外 同一个小长长的脑区，叫结节核（Tuberal nucleus, TN）。科学研究探讨社会学家在人类进化和母乳喂奶食草動物中对这点脑区已拉开不少科学研究探讨，但在啮齿类食草動物中鲜有探险。之前的科学研究探讨会发现，病员深手下丘脑毁坏会影响食欲不振症，而结节核效果错乱也会致病瘦骨嶙峋恶病质，得出结论结节核概率与喂食表现对应。

恶病质朋友（图右） 201七年0七月06日，《Science》杂物发布了新增坡生态学显像理论研究所招聘Yu Fu老师的最近必要事业[3]，他发觉结节核中生长期肾上腺素仰制素（Somatostatin, SST）运动精神元在吃饭个人行为中起必要反应，这个运动精神元投映到室旁核（PVN）与终纹床核（BNST）以房产调控吃饭。本篇事业时需发觉结节核在饥饿环路中的基本功能，进第一步论述了让人食欲调低的运动精神体系。

Yu Fu教学

结果

1.饥饿处理小鼠激活^TNSST神经元

在人类大脑中，结节核（TN）毗邻外侧下丘脑（LH）与结节乳头核（TMN），以大量表达SST为标志，于是作者在小鼠中对结节核脑区SST神经元（^TNSST）展开研究。他们将SST-Cre小鼠与Ai14报告鼠杂交，其子代的SST神经元均会表达红色荧光蛋白，借此，我们可看到SST神经元在下丘脑中的分布。

作者发现，SST神经元在弓状核（Arc）和TN中大量存在（图1A）。免疫组化结果表明，在Arc中SST神经元与AgRP、TH、POMC神经元共标极少（图1B），在TN附近，SST神经元与^LHMCH、^LHOrx、^TMNHDC神经元无共标（图1C），以上这些神经元均调节进食行为或代谢过程[4, 5]。

接下来，作者过夜禁食或者用腹腔注射饥饿素处理小鼠，发现^TNSST神经元中c-fos表达水平显著提高。膜片钳电生理实验中，加入饥饿素后^TNSST神经元释放频率显著增加，表明^TNSST神经元被饥饿感所激活。

图1 饥饿处理小鼠激活^TNSST神经元

2.^TNSST神经元调控进食行为

了解^TNSST神经元被饥饿状态激活之后，为研究^TNSST神经元在进食行为中的充分性与必要性，作者在SST-Cre小鼠的TN中注射AAV-DIO-hM3D或AAV-DIO-KORD，发现药物激活^TNSST神经元诱发小鼠进食行为，表现在进食量、进食持续时间、每次啃咬食物时间和进食频率；而药物抑制^TNSST神经元后小鼠进食行为明显减少。作者还通过光遗传学方法激活、抑制^TNSST神经元，得到相同结论（图2A-N）。

为研究^TNSST神经元功能的长期效应，作者在SST-Cre小鼠的TN中注射AAV-flex-taCasp3以诱导^TNSST神经元凋亡，10周后，发现小鼠体重增长缓慢（图2O）。

过去的研究表明，奖赏与厌恶均可能诱发进食行为。为探究^TNSST神经元的喜恶效应，作者使用条件位置偏好（CPP）行为学范式，发现药物激活^TNSST神经元会诱发小鼠偏好性行为（图2P）。

图2 ^TNSST神经元调控进食行为

3.^TNSST神经元通过PVN和BNST调节进食行为

在了解^TNSST神经元在进食行为中的充要性之后，作者就其下游脑区展开探索。他们在SST-Cre小鼠TN中注射AAV-FLEX-GFP以示踪这些神经元，发现其主要下游脑区为PVN、BNST、CeA、PAG、PVT与PBN，其中同一群神经元会投射到多个脑区（至少2个），与^ArcAgRP的“一对一”投射方式不同[6]（图3A-E）。

为探究哪条环路调控进食行为，作者在SST-Cre小鼠TN中注射AAV-DIO-ChR2，分别在PVN、BNST、CeA、PAG中埋植光纤，发现光激活^TNSST-PVN、^TNSST-BNST环路可诱发进食行为，而光激活其它环路无影响（图3F-I）。

图3 ^TNSST神经元通过PVN和BNST调节进食行为

4.^TNSST神经元主要为GABA能神经元

在了解^TNSST神经元功能与下游脑区后，作者就其本身细胞类型展开研究。通过原位杂交与免疫组化实验，他们发现^TNSST神经元主要为γ-氨基丁酸（GABA）能神经元，而与谷氨酸能神经元无交集（图4A-D）。

为研究^TNSST神经元对下游的抑制性效应参与进食行为，作者在SST-Cre小鼠TN中注射AAV-DIO-hM3D，并在PVN中埋管注入CNO与GABA_A受体拮抗剂荷包牡丹碱。他们发现化学激活^TNSST-PVN环路会诱发进食行为，但同时阻断其GABA受体则会大幅降低此诱发效应（图4E），与^ArcAgRP神经元调控机制相似[7]，表明^TNSST神经元通过对下游脑区的抑制性投射来调节进食行为。

图4 ^TNSST神经元主要为GABA能神经元

总结

民以食为天，“吃”是人类与其他动物赖以生存的功能。过去的研究表明Arc中AgRP神经元为饥饿环路的核心。本文结合化学遗传学、光遗传学、电生理、行为学等方法，首次发现饥饿环路的另一核心——^TNSST神经元，激活^TNSST神经元可诱发进食行为，抑制或杀死^TNSST神经元会减少进食行为从而阻滞体重的增加。此外，^TNSST神经元主要通过下游PVN与BNST脑区调控进食行为。本文揭示了进食行为的新神经机制，极大提高了我们在饥饿、进食领域的认知，让我们更了解自己为什么想“吃”！

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·参考文献·

1.Gropp, E., et al., Agouti-related peptide-expressing neurons are mandatory for feeding. Nat Neurosci, 2005. 8(10): p. 1289-91.
2.Zhang, X. and A.N. van den Pol, Hypothalamic arcuate nucleus tyrosine hydroxylase neurons play orexigenic role in energy homeostasis. Nat Neurosci, 2016. 19(10): p. 1341-7.
3.Luo, S.X., et al., Regulation of feeding by somatostatin neurons in the tuberal nucleus. Science, 2018.361(6397): p. 76-81.
4.Whiddon, B.B. and R.D. Palmiter, Ablation of neurons expressing melanin-concentrating hormone (MCH) in adult mice improves glucose tolerance independent of MCH signaling. J Neurosci, 2013. 33(5): p. 2009-16.
5.Haas, H. and P. Panula, The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system. Nat Rev Neurosci, 2003. 4(2): p. 121-30.
6.Betley, J.N., et al., Parallel, redundant circuit organization for homeostatic control of feeding behavior. Cell, 2013. 155(6): p. 1337-50.
7.Garfield, A.S., et al., A neural basis for melanocortin-4 receptor-regulated appetite. Nat Neurosci, 2015. 18(6): p. 863-71.