【Nature】最强终极刺客！僵核TCF7L2介导吸二手烟引发的糖尿病的风险的面神经管理机制

随着互联网的高速发展，众所周知，二手烟有毒健康的。烟尘中富含烟焦油、烟碱（又叫做烟焦油）和一硫化碳，等检查是否化合物在不同于路径伤害自身。在这当中，烟碱能以应用于运动神经末梢运动神经控制系统，不仅能会因起烟瘾[1]，后会印象糖代谢转化动态平衡，产生血糖技术偏高[2]，太久二手烟则会曾加防御反应患第二种型心脏病的的风险[3]。 图文源于：PenBay Pilot 论述表示，腹侧被盖区（VTA）表达爱烟碱型胆碱能感觉（nicotine acetylcholine receptor, nAChR）的面脑神经体统元介导烟碱的成瘾性[4]，內侧缰核（medial hebanula, mHb）nAChR抗体阳性面脑神经体统元介导烟碱的烦感性的反应[5]。可，相关的烟碱怎么样去 的作用于面脑神经体统体统以受损组织细胞糖分泌动平衡，我们大家已经可以知道。 烟碱型胆碱能感觉 近期内设计发展，烟碱解锁后脑胰高血糖素样肽1（GLP-1）呈阳性中枢面神经元，这类中枢面神经元投映到脚间核（IPn）并产生GLP-1，明显增强mHb在脑区的刺激性突触推送[6]。而在胰岛β人体细胞及很多很多的聚集中，转录因素TCF7L2是胰高血糖素样肽1（GLP-1）数据信号径路的重点类物质[7]，其等位变异与2、型心脏病融洽关于[8]，但TCF7L2在脑中的功能性仍旧不名。 TCF7L2的排泄工作 2020年7月17日，《Nature》期刊一直在线刊载了西奈山伊坎医学专业院Paul J. Kenny调查组的新的重点运行[10]，你们出现TCF7L2在mHb神经系统元广州中山大学评定量表达，此转录指数公式使用cAMP通道用处于nAChR，而能介导烟碱加快血糖哪一的过程。该调查首个探求TCF7L2在脑中的作用，亦首个出现烟碱造成的血糖平均水平加快的原子、环路机制化，很大程度加快了老百姓在烟瘾、血糖控制教育领域的社会认知。 Paul J. Kenny, PhD
结论 1.TCF7L2在mHb中大量表达 关键在于，经过译员核糖体亲和纯化（TRAP）科技，写编辑看到TCF7L2在 mHb胆碱能运动神经元广州中山大学测量展现，而在皮层、海马、纹状体中展现量较低（图1a-e）。然而，写编辑研究TCF7L2要不要调节管控组织细胞对烟碱的摄入的时候。这些添加Tcf7l2突变性鼠，看到此类大鼠的烟碱摄入量相关性如果超过一切普通大鼠，而对东西的摄入量与一切普通大鼠形似（图1f-i）,意味着TCF7L2对烟碱摄入的调节管控用处拥有千万特情人。 图1 TCF7L2在mHb广州中山大学测量表达 2.mHb神经元中TCF7L2调控烟碱摄取过程

前文的方法降低了所有细胞中TCF7L2的表达量，为进一步探究mHb神经元中TCF7L2的功能，作者使用CRISPR-Cas9系统降低TCF7L2表达，他们在spCas9-eGFP小鼠的mHb中注射AAV-Cre和AAV-sgRNA-Tcf7l2，发现这些小鼠的烟碱摄取量显著提高，而食物摄取量不变（图2a-g）。他们还使用了siRNA方法降低mHb神经元中TCF7L2表达，得到相似结果（图2h-k）。以上结果表明，mHb神经元中TCF7L2调控机体对尼古丁的摄取。
为进一步探究上述现象的相关机制，作者使用膜片钳电生理方法记录大鼠mHb神经元。在正常大鼠脑片中，在mHb施加烟碱增加在IPn神经元中记录到的自发兴奋性突触后电流（sEPSC）的频率；而在TCF7L2突变鼠脑片中，在IPn神经元中记录到的sEPSC并不受施加的烟碱影响（图2l-o）,表明mHb神经元中TCF7L2可调控烟碱对mHb-IPn环路的激活作用。

图2 mHb周围神经元中TCF7L2改善烟碱摄食进程 3.mHb神经元中TCF7L2调控nAChR的功能 过去的的探讨取决于，mHb中nAChR抗体阳性周围脑精神系统系统元介导烟碱的看不惯性不良反应[5]。为研究mHb周围脑精神系统系统元中nAChR效果是不是也受TCF7L2调整，小说作者在使用膜片钳电生理变化方式计录大鼠mHb周围脑精神系统系统元，发展在低頻增加烟焦油前提品质下，计录到的nAChR功率的浮度显著性减弱。而在之后低頻增加烟焦油的前提品质下，合适大鼠mHb周围脑精神系统系统元中计录到的nAChR功率飞速已经复原至本底品质，而TCF7L2转变鼠mHb周围脑精神系统系统元中计录到的nAChR功率没有办法已经已经复原（图3a-c），取决于TCF7L2调整mHb周围脑精神系统系统元nAChR失敏后的已经复原期间。 图3 mHb中枢神经元中TCF7L2政策调控nAChR的性能 4.mHb神经元中TCF7L2调控cAMP信号

接下来，作者进一步探究mHb神经元中TCF7L2调控nAChR的分子机制。因为TCF7L2是一种转录因子[11]，因此TCF7L2突变鼠mHb神经元中多种基因的表达水平会出现变化，这些基因可能介导TCF7L2对nAChR的调控作用。他们使用RNA测序结合KEGG分析方法探究mHb、 IPn和海马中表达水平显著下调的基因，发现TCF7L2突变鼠mHb神经元cAMP信号显著下调（图4d-f）。
然后，作者通过药理学方法验证上述结论。他们发现，施加EX-4增加正常大鼠而非TCF7L2突变鼠mHb组织中cAMP的表达水平；施加cAMP类似物8-Br-cAMP可恢复TCF7L2突变鼠mHb神经元中nAChR的失敏效应；施加Rolipram增加大脑cAMP表达水平可降低TCF7L2条件敲除鼠的烟碱摄取量（图4h-k）。
以上结果表明，mHb神经元中TCF7L2通过调控cAMP信号进而调节烟碱受体nAChR的功能（图4g）。

图4 mHb面神经元中TCF7L2控制cAMP电磁波 5.mHb神经元中TCF7L2参与烟碱对血糖水平的调控过程

鉴于烟碱增加吸烟者的血糖水平[2]，吸烟者患第二型糖尿病的风险更高[3]，以及TCF7L2等位基因与第二型糖尿病密切相关[8]，作者推测mHb神经元中TCF7L2可能会参与烟碱对血糖水平的调控作用。为证实此推测，作者展开以下研究。
他们发现，摄入高浓度烟碱增加大鼠血糖水平，而摄入低浓度烟碱则不会（图5a-c）。然后，他们在大鼠IPn中注射逆行表达病毒AAV-retro-Cre，在mHb中注射AAV-DIO-hM3Dq，发现激活投射到IPn的mHb神经元显著增加大鼠血糖水平，与摄入高浓度烟碱的效应相似（图5d-f）。他们还发现，在mHb中注射EX-4后，低浓度烟碱亦可增加大鼠血糖水平；通过shRNA降低mHb中GLP-1受体的表达水平后，或通过siRNA降低mHb中TCF7L2的表达水平后，抑或腹腔注射无法通过血脑屏障的Atenolol后，烟碱不再增加大鼠血糖水平（图5g-j）。此外，在胰腺中注射pRV-GFP以跨多级逆行示踪支配胰腺的神经元，发现mHb和IPn中均有GFP阳性神经元（图5k-l）。
以上结果表明，烟碱通过作用于mHb-IPn环路以调控胰腺对血糖水平的调节，此过程依赖于GLP-1和TCF7L2。

图5 mHb精神元中TCF7L2加入烟碱对血糖技术的管控的时候 6.TCF7L2调控烟碱长期作用对机体血糖水平的影响 最好，作家探究式血糖质量对烟碱摄食的反功能。作家让大鼠长时（连续式3周）的摄入量过大量过大烟碱以仿真长时吸烟的吸烟，出现长时的摄入量过大量过大烟碱的大鼠的空肚血糖质量为更为明显偏高（图6a-c），胰岛素和胰高血糖素的解放量亦为更为明显上升（图6d-e），此相应在烟碱戒断后已经维持一月之久（图6f-h）。而关于TCF7L2基因变异鼠，长时的摄入量过大量过大烟碱越多越大幅度降低胰岛素和胰高血糖素的解放质量（图6i-k），已经由TCF7L2基因变异以至于机身血糖调节的内稳定失去平衡形成。 图6 TCF7L2宏观调控烟碱长年意义对人体细胞血糖水准的关系
总结 长期性的性吸二手烟者的吸二手烟者患其二型高血糖的慨率远如果超过不吸二手烟者的人，但其想关工作缘由还没有而定。本篇内容结合实际hiv病毒注谢、人类基因整理、RNA测序、药剂学基因遗传学、血糖论文检测等种方式，挖掘mHb运动神经元中TCF7L2经由cAMP干预nAChR的吸附性，最终得以干预mHb-IPn环路功用，借以介导烟碱对血糖总体水准的上下调整反应。任何学习解读了烟碱提升消化液血糖总体水准的团伙、环路工作缘由，探求了长期性的性吸二手烟者者患其二型高血糖慨率越来越高的病因，也我要们会更加认知——吸二手烟者危险健康保健！

图7 烟碱偏高机身血糖的水平的原子、环路考核机制

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参考文献
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